抗体介导的脑炎最新NEJM综述修正

文章来源:化脓性脑膜炎   发布时间:2018-4-28 17:24:33   点击数:
 

前言:新英格兰杂志于年3月1日刊登了一篇“抗体介导的脑炎”的综述,内容详实,为了让大家尽早了解相关内容,我和师弟俞建钰约定翻译本文后分享给国内感兴趣的同道,翻译完毕后分享给大家,由于时间匆忙,文中个别地方存在一些问题,已做修正后重新发布。在此,大赞师弟神速!也感谢大家给予的支持和厚爱!

俞建钰,年毕业于福建医科大学临床医学五年制。年开医院工作至今。年3月——9医院风湿免疫科进修。年当选福州市风湿病学会委员。

正文如下:

抗体介导的脑炎

JosepDalmau,M.D.,Ph.D.,andFrancescGraus,M.D.,Ph.D.

抗体介导的脑炎包括一组炎症性脑病,以神经精神症状为主,与抗神经元表面蛋白、离子通道或受体的抗体相关(表格1)。常见的临床表现包括行为异常、精神病、抽搐、记忆和认知障碍、运动异常、自主神经功能紊乱以及意识水平下降。这组疾病除了自主神经功能异常的症状,而没有其他系统表现,与传统自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮,可累及神经系统)不同。还有一些疾病(有些是副肿瘤性的)也和抗体介导的脑炎不同,例如小脑退化、视神经脊髓炎、僵人综合征。它们与抗神经元或神经节细胞表面抗原的抗体相关,但一般没有前述的症状。

抗体介导的脑炎所有年龄均可发病,某些类型主要累及儿童或者成人。临床上已经发现了一些特定的综合征,实验室检查能够确定它们是自身免疫引起的。尽管症状严重,快速诊断和治疗能够使大部分病例症状改善或完全康复。本综述重点介绍抗神经元细胞表面抗原的自身抗体(有足够的证据显示这些抗体有致病作用)相关脑炎。

发病率,免疫特征和相关疾病

所有类型脑炎的年发病率大约为5-8/10万人,其中40-50%的病例病因不明。一项前瞻性多中心人群研究显示自免病是脑炎第三大病因,仅次于感染(多为病毒)、急性播散性脑脊髓炎(多为感染后疾病)。一项单中心脑炎流行病学研究显示,抗N甲基D门冬氨酸受体抗体(即抗NMDAR阳性)介导的自身免疫性脑炎作为最常见的一种脑炎,在年轻人中的发病率超过了病毒性脑炎。而另一项回顾性研究中,抗NMDAR脑炎占入住ICU年轻人的比例为1%。一项荷兰的回顾性研究显示抗富含亮氨酸神经节失活1(LGI1)抗体相关脑炎在自身免疫性脑炎中发病率排在第二位,发病率为0.83/百万人。

从年代开始,关于抗细胞内神经元抗原抗体相关的副肿瘤神经综合征的研究推动了随后自身免疫性脑炎的临床和实验室研究。这两组疾病的差异很重要,因为它们的某些触发点和症状相似,但发病机制和预后不同。这两组疾病相关抗体的比较总结在图1A-1F中。自身免疫性脑炎中,抗体结合到细胞表面蛋白的细胞外表位,引起可逆神经元功能障碍。这就可以解释自身免疫性脑炎患者的预后好于抗细胞内蛋白抗体相关的神经综合征(神经元丢失常见,细胞毒性T细胞机制为主)(图1G-1J)。

(图1(封面图)抗神经元细胞表面抗原的抗体相关性脑炎和抗细胞内抗原的抗体相关性脑炎在抗体活性和病理特征的比较

对于抗细胞表面抗原的抗体相关脑炎,抗体能够和表位结合,改变识别抗原的结构和功能(图A),而抗细胞内抗原的抗体相关性脑炎,抗体无法接触细胞内表位,主要是毒性T细胞机制参与(图B)。NMDAR抗体(图C和E)是抗细胞表面抗原组的例子,而Hu抗体(图D和F)是抗细胞内抗原组的例子。啮齿类动物脑的免疫荧光研究中,组织通透性可以让抗体通过,NMDAR抗体以神经纤维网样免疫标记的类型为特征(图C,染成绿色),而Hu抗体是一种分散型细胞免疫标记(图D,染成绿色)。相反的,在活的培养神经元,NMDAR抗体能够到达靶抗原(图E,强化免疫标记),而Hu抗体无法到达细胞内抗原(图E,没有免疫标记)。尸检研究发现,抗NMDAR脑炎有中度的脑炎症侵润伴浆细胞(图G,CD抗体细胞染色棕色),IgG沉积(图H,抗人IgG抗体染色呈弥漫性棕色),而微神经节增生(图H插入,微神经节细胞被CD68抗体染成红色),没有T细胞介导神经元丢失的证据(没有显示)。相反,抗Hu副肿瘤脑炎患者有广泛的神经元丢失以及炎症侵润(没有显示),T细胞直接和神经元接触(图I,箭号,HE染色),可能神经元退变是通过穿孔素和颗粒酶的机制(图J,箭号;颗粒酶B染色)。所有的人组织部分(图G到J)均取材自海马。)

大部分自身免疫性脑炎发生在没有明显免疫触发点的患者。为此,有些研究人员猜测这些疾病存在遗传易感性。两个研究显示抗LGI1脑炎与HLAII基因(包括荷兰人群中HLA-DRB1*07(DR7)和HLA-DRB4和韩国人群中DRB1*07:01–DQB1*02:02)相关。这两个研究中没有发现特定HLA等位基因与NMDAR脑炎存在相关,但是其他研究提示在毛利和太平洋岛国人群中存在遗传易感性。

自身免疫性脑炎有2个潜在的触发点,一个是肿瘤(表格1),另一个是病毒性脑炎。提及的肿瘤包含神经组织或肿瘤细胞表达神经元蛋白,成为抗体的靶点,提示这些蛋白的异位表达可能在自身免疫应答启动过程中发挥作用。单纯疱疹病毒性脑炎以及其他可能的病毒性脑炎,可能激发产生针对NMDAR和其他神经元细胞表面蛋白的抗体,这些抗体可能可以解释复发的神经症状出现在单纯疱疹病毒性脑炎发病后数周。这种延迟的并发症累及大约20%单纯疱疹病毒性脑炎患者,在儿童主要表现为舞蹈症,而在成年人主要表现为精神和行为改变。复发期使用糖皮质类固醇、血浆置换、静丙或利妥昔单抗进行免疫治疗可以获得部分疗效,似乎不会增加单纯疱疹病毒复燃的风险。

临床综合征

对于大部分自身免疫性脑炎的患者,临床表现、头部MRI表现及脑脊液检查结果类似病毒感染。症状在数天或数周进展,除了那些抗contactin相关蛋白样2(CASPR2)、二肽基肽酶样蛋白6(DPPX)或LGI1的抗体相关的自身免疫性脑炎,它们的病程更隐匿。大约60%的自身免疫性脑炎患者有前驱的低热、疲乏或头痛症状。一些前驱症状是某些特定类型自身免疫性脑炎的特征性表现——如面肱肌张力障碍性抽搐和阵发性发音含糊发生于抗LGI1脑炎,而严重腹泻和消瘦发生在抗DPPX脑炎的前驱期(表格1)。临床上最常见的是抗NMDAR脑炎和边缘叶脑炎。抗NMDAR脑炎主要累及儿童和年轻人(中位年龄21岁),女性多见(4:1),45岁以上性别差异变小。高达58%的年轻女性患者有卵巢畸胎瘤(罕有性腺外畸胎瘤致病),在男性和儿童,肿瘤的相关性较小。较小儿童的典型表现为失眠、抽搐、异动或行为改变,如易激惹、发脾气、激动以及语言减少。青少年和成年更多表现为精神症状,包括激动、幻觉、错觉以及紧张症。病情在数天或数周内进展为言语减少、记忆缺失、口面及肢体运动失调、抽搐、意识水平下降以及自主神经功能紊乱(表现为流涎过多、高热、血压波动、心动过速以及中枢性低通气)。心动过缓以及心脏停搏不常见,但部分患者需要临时起搏器。发病后一个月(无论起病症状是什么),大部分儿童和成人会出现上述症状中的数种症状,约5%的患者可能始终表现为单症状(如精神症状)。

(图2抗体介导脑炎的MRI表现

这里所展示的是一些自身免疫性脑炎患者的代表性MRI表现。抗NMDAR脑炎常表现为正常脑MRI或FLAIR相上轻度异常(图A)。基底节脑炎与多巴胺2受体抗体相关,主要累及纹状体(图B)。边缘叶脑炎源自多种不同的免疫应答,典型表现为FLAIR相上颞叶内侧高信号(图C)。相反,抗GABA的A型受体的抗体相关性脑炎常表现为多发皮层和皮层下FLAIR信号改变(图D)。各种急性炎症性脱髓鞘性疾病患者的临床表现和MRI表现可能和自身免疫性脑炎患者难以区分。例如,一个急性播散性脑脊髓炎患者出现突发意识障碍和脑病的表现,MRI扫面见广泛的双侧FLAIR信号异常,与抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(anti-MOG)相关(图E)。自身免疫性脑炎的临床和影像学特征有时会有误导性。比如,一位年轻男性因严重脑炎和难治性癫痫住院,需要使用药物诱导的昏迷来治疗癫痫。研究显示巨大胸腺瘤、抗AMPAR抗体和MRI表现(图F)提示广泛的皮层损伤,预后差。但是,本例患者切除肿瘤加免疫治疗后得到了临床痊愈。)

30%的患者头颅MRI异常,主要表现为FLAIR信号增高,累及皮层、皮层下或小脑区域(图2A)。脑脊液检出抗NMDAR的GluN1亚单位的抗体可以确诊NMDAR脑炎,血清检测不够可靠,假阴性高达14%。儿童有提示抗NMDAR脑炎的症状,但MRI表现不相符,表现为基底节和脑干受累,应考虑抗多巴胺2受体脑炎的可能(图2B)。与抗NMDAR脑炎不同,边缘叶脑炎可能是由针对多种不同神经元细胞表面蛋白的免疫应答引起的(表格1)。边缘叶脑炎患者年龄多大于45岁,抗体类型不同,性别倾向性也不同(表格1)。症状包括:意识障碍、行为改变、抽搐和无法形成新的记忆,对旧的记忆相对保留。MRI的FLAIR序列见颞叶内侧信号增强,罕见的情况下可以出现钆增强强化。一些病例的MRI正常或见单侧改变(图2C)。如果只有一侧颞叶受累,鉴别诊断包括持续抽搐所致皮质水肿、胶质瘤和单纯疱疹病毒性脑炎。

边缘叶脑炎相应潜在肿瘤的可能性和肿瘤类型以及对治疗的应答因分型不同。大部分边缘叶脑炎有抗LGI1抗体,而这些病例65%有低钠血症,罕见潜在的肿瘤。边缘叶脑炎与抗γ氨基丁酸(GABA)B型受体的抗体相关,而与抗α氨基3羟5甲基4异恶唑受体(AMPAR)受体抗体相关型是次常见的边缘叶脑炎。因某种上述抗体发病的边缘叶脑炎患者有50-60%存在肿瘤(表格1)。边缘叶脑炎也可能是前述传统副肿瘤综合征(有抗体针对细胞内抗原,如Hu和Ma2D,或65kD异构谷氨酸脱羧酶GAD65)的一个表现。副肿瘤综合征对免疫治疗的疗效不如自身免疫性脑炎。

其他自身免疫性脑炎(表格1)的特异性症状及MRI表现更少。然而,特定临床特征提示特定类型的自身免疫性脑炎,如难治性癫痫持续状态提示抗GABAA型受体抗体相关性脑炎;脑病、失眠、自主神经功能紊乱、共济失调、周围神经高兴奋性,以及神经病性疼痛提示CASPR2抗体相关性脑炎;肌阵挛、震颤以及夸张的惊吓反应,提示DDPX抗体相关性脑炎。

大部分自身免疫性脑炎的MRI正常或仅有非特异性炎症改变。两个例外是边缘叶脑炎和抗GABAAR脑炎。在GABAAR脑炎,主要累及儿童和年轻人,FLAIR相可见多灶性皮层及皮层下信号异常,主要见于额叶和颞叶,小脑和基底节较少见。这些病灶不会出现弥散受限或强化,类似急性播散性脑脊髓炎的病灶(图2D)。

大部分自身免疫性脑炎患者的脑脊液有中度淋巴细胞增多(10/mm3),但是没有细胞增多也不能排除诊断。抗LGI1或DPPX抗体相关性脑炎最可能出现MRI正常,以及标准脑脊液检查(细胞计数、蛋白和糖)正常。而大部分自身免疫性脑炎患者,即使标准脑脊液检查正常,脑脊液中还是能够检测到神经元自身抗体。但是一些抗LGI1脑炎患者只能在血清或者只能在脑脊液中检测到抗体。

自身免疫性脑炎的鉴别诊断很广,包括急性播散性脑脊髓炎,以MRI上白质和灰质广泛异常,以及常检测出抗鞘磷脂少突胶质细胞糖蛋白(anti-MOG)为特征(图2E)。而视神经脊髓炎的MRI异常多临近脑室周围及室管膜区域,大部分患者抗水通道蛋白4抗体阳性,多表达于星形细胞的终足。因为无法解释的原因,这种脱髓鞘综合征可以和抗NMDAR脑炎伴发,形成重叠临床综合征。

自身免疫性脑炎的临床和MRI特征有时表现为脑皮层弥散受限,提示神经退行性病变或不可逆脑损伤(图2F)。临床上识别这些自身免疫性脑炎的非典型表现很重要,因为本病可以使用免疫治疗。

疾病机制

自身免疫性脑炎的靶抗原是参与神经元信号传导和突触延展性的细胞表面蛋白。通过基因改造或者药物拮抗剂改变相同蛋白的功能产生的综合征和自身免疫性脑炎相关综合征非常相似。例如,抗NMDAR脑炎的很多临床特征和使用NMDAR受体的离子通道阻断剂(ketamine氯胺酮或phencyclidine苯环己哌啶)产生的临床综合征相似。免疫应答启动的通路以及抗体到达脑部和在脑内产生的途径开始逐渐弄清楚了。有人猜测自身免疫应答的启动是通过病毒(如单纯疱疹病毒,图3A)、肿瘤(图3B)或其他未知的机制破坏神经元释放抗原。对于抗NMDAR脑炎,初步证据显示记忆B细胞到达脑部,在这里它们接受了再刺激、抗原驱动、亲和力成熟、克隆性扩增,并分化为产抗体浆细胞(图3C)。这点得到了脑活检、尸检和脑脊液研究的支持。脑活检和尸检可见浆细胞(图1G)、IgG沉积(图1H),以及NMDAR水平下降。脑脊液研究发现持续性抗原驱动鞘内免疫应答,后者以产抗NMDAR抗体浆细胞克隆性扩增为特征。类似的机制可应用于一大类自身免疫性脑炎,它们表现为:鞘内合成抗体、没有临床证据显示血脑屏障破坏,或在严重受损的患者中血清抗体低或者无法检测到。

(图3(封面)假想的抗体与神经元表面蛋白致病性和功能性相互作用

多步骤的过程导致抗体介导神经元细胞功能异常,一些步骤已经在报道的研究中做了阐述,其他的则是基于假说。自身免疫性脑炎两个重要的触发点是:单纯疱疹病毒性脑炎(图A)和全身性肿瘤(图B)。猜测,病毒诱导的神经元细胞破坏或凋亡的肿瘤细胞释放抗原,并被抗原提呈细胞(树突状细胞)所加载,转运至局部淋巴结。在淋巴结里,幼稚B细胞在和CD4+接触时暴露于加工的抗原,成为抗原处理过的细胞,并分化为产生抗体的浆细胞。入脑后,记忆B细胞经过再刺激,抗原驱动的亲和力成熟、克隆性扩增,并分化为产生抗体的浆细胞(图C)。全身产生的抗体在脑的抗体池中的贡献度还不清楚,可能依赖全身抗体滴度以及血脑屏障的完整性。根据培养神经元试验性模型,脑中存在抗体可通过各种机制(包括功能性阻断靶抗原,如GABA的B型受体抗体,图D;受体交叉和内化,NMDAR抗体,图E;阻断蛋白-蛋白间相互作用,富亮氨酸胶质瘤失活1,LGI1),从而影响电压门控钾通道,导致AMPAR水平下降(图F),最终导致神经元功能异常。这些机制受到抗体类型的影响,例如,IgG1抗体常交联并内化靶抗原,但IgG4抗体交联作用较小,更常改变蛋白-蛋白相互作用。一张根据体内模型做的图表(图G)显示抗NMDAR患者的抗体引起了症状。在鼠模型中,14天内被动脑室输注抗体与进行性增加的脑内人抗体相关,最高峰在第18天。抗体引起突触NMDAR进行性下降,记忆丧失。停止抗体输注后数天,这些表现都得到了逆转,包括鼠海马中的抗体水平逐渐下降,突触中NMDAR的密度恢复,记忆功能也恢复了。)

对于所有的自身免疫性脑炎,在初步神经元培养中发现了抗体的致病作用。致病效应包括:阻断受体功能(如GABABR病例)、受体的交联和内化(NMDAR)以及干扰蛋白-蛋白相互作用(LGI1)(表格1和图3D,3E和3F)。尽管一些抗体是IgG1和IgG3亚型,补体结合在自身免疫性脑炎中发挥主要作用的观点证据依然有限。鼠模型中,脑室被动转运来自患者脑脊液的抗体或来自脑脊液浆细胞的人重组抗体。抗体阻断NMDAR和ephrin-B2受体的相互作用,导致受体内化,破坏长期突触弹性、记忆受损、兴趣缺失以及抑郁行为。在停止抗体输注后这些行为逐渐缓解(图3G)。其他动物实验模型中也提示患者的抗NMDAR抗体有致病性。其他自身免疫性脑炎尚无动物模型。

治疗和预后

治疗推荐主要根据回顾性系列病例报道和专家意见,因为已经做的临床试验很少。目前的治疗方法包括免疫治疗、尽可能去除免疫触发因素,如畸胎瘤或其他肿瘤。早期肿瘤治疗对获得良好预后至关重要。对于大部分的自身免疫性脑炎,自身抗体的产生和炎性改变发生在血脑屏障内,这可能是血浆置换和静丙效果不好的原因。血浆置换和静丙一般对全身性抗体介导疾病,如重症肌无力效果较好。然而,事实上,大部分患者都在使用糖皮质激素、静丙或血浆置换,如果无效,可以使用利妥昔单抗和环磷酰胺。利妥昔单抗对难治性病例多有效。

利妥昔单抗对难治性病例多有效,似乎能够降低临床复发的风险,使它越来越多地成为初始治疗药物。抗NMDAR脑炎患者会出现高热、肌强直、缄默和昏迷,无论是否使用神经镇静药,研究显示本病患者对这些药物的不良反应(如神经镇静恶性综合征)更易感,潜在的机制尚不清楚。不同类型的自身免疫性脑炎恢复速度、残余缺陷的程度、复发的频率不尽相同。在一项含有位抗NMDAR脑炎患者的系列病例报道中,53%的患者在4周内出现临床改善,81%的患者在24个月内显著恢复(轻度或无残留症状)。另一项研究显示,抗LGI1脑炎患者应答速度更快,但只有70%的患者在24个月时获得显著改善。对于常和肿瘤相关的自身免疫性脑炎,如抗AMPAR和抗GABABR脑炎,免疫治疗效果较差,尤其是合并副肿瘤机制(如抗体或细胞毒T细胞对细胞内抗原产生应答)时。

对于所有类型的自身免疫性脑炎,尽快免疫治疗能够改善预后,自发性临床改善不常见。脑炎的临床复发率与抗NMDAR、AMPAR、LGI1、CASPR2和DPPX抗体相关,为12-35%。复发多发生在免疫治疗减停过程中。有非对照研究显示,抗LGI1或抗NMDAR脑炎患者可在初次发作后数年出现复发。复发可能预示着相关肿瘤的复发或初次发作中有潜在的肿瘤没有发现。免疫治疗加上肿瘤的治疗(如果初次发作时遗漏了)常可获得改善。

未来的研究

自身免疫性脑炎分类的发现已经改变了很多神经或精神综合征(之前被认为是特发性)的诊断和治疗方法。过去10年里发现的综合征和抗体快速增加,提示还有很多其他的自身免疫性脑炎还没被发现。抗体的滴度与疾病病程相关度不高,在临床缓解后仍然可以检测到(虽然滴度很低),提示需要确定预后和治疗决策的生物标志物。神经精神测试、脑电图、高级神经影像、18F-PET-CT在自身免疫性脑炎的诊断、疗效评估和预后判断中的作用还需要评估。初步的数据提示,抗NMDAR脑炎临床病程延长是因为抗体是由脑中的长寿浆细胞产生的,以及抗体作用于大脑神经元回路。需要进一步研究证实这些假说,并确定这些假说能否用于其他的自身免疫性脑炎。关于自身抗体如何改变突触蛋白结构和功能以及如何导致症状对于理解潜在的致病机制至关重要,理清了致病机制就能带来新治疗方法的研发。例如,抗NMDAR抗体改变了NMDAR和ephrin-B2受体之间的相互作用,ephrin-B2受体的可溶性激动剂能够拮抗抗体的效应,提示其有可能成为治疗药物。最后,了解了抗体如何导致症状,如抗NMDAR抗体导致的精神病,有助我们理解精神性疾病,亦即相同的受体可通过其他的机制改变。

如果您对此话题感兴趣,欢迎留言。

长按下方本后可获取更多科普知识,欢迎转发。

赵桂宪,临床医学博士,年本科毕业于西安交通大学临床医学院。年博士毕业于福建医科大学,年至今在医院神经内科工作,长期工作于临床一线,擅长“中枢神经系统多发病变的诊断和鉴别诊断”,专长多发性硬化、视神经脊髓炎、中枢神经系统脱髓鞘病变的等中枢神经系统免疫性疾病,同时进行多发性硬化(MS)的临床及科学研究,对周围神经病和神经遗传变性病也有一些自己的体会。

赞赏

长按向我转账

受苹果公司新规定影响,iOS版的赞赏功能被关闭,可通过转账支持。









































北京那个医院看白癜风最好
北京最正规治疗白癜风医院
转载请注明:http://www.lwcym.com/yfzl/8307.html